KI-Medikament Rentosertib: Wundermittel für eine Verjüngung um „4 Jahre“?

Derya Unutmaz erklärt, dass Rentosertib, ein Arzneimittelkandidat gegen idiopathische Lungenfibrose, zu einer Senkung der Werte von sechs biologischen Uhren geführt habe, die von verschiedenen Teams entwickelt wurden. Auch seine Formulierung ist sehr enthusiastisch, bleibt jedoch auf die Uhren und auf Teilnehmende ausgerichtet, deren biologische Messwerte jünger erscheinen. Owen Lewis macht aus diesem Ergebnis eine kategorischere Behauptung: Ein Medikament „kehrt“ das biologische Alter beim Menschen um.

Der entscheidende Punkt ist folgender: Wenn der Wert einer Uhr sinkt, bedeutet das nicht automatisch, dass ein Mensch im klinischen Sinne jünger wird.

Was der ursprüngliche Beitrag tatsächlich behauptet

In seinem Beitrag schreibt @DeryaTR_:

"Six different aging clocks, developed by six independent groups, all showed reversal after just 12 weeks of treatment" @DeryaTR_

Die Daten stammen aus einer Phase-2a-Studie mit etwa 42 bis 43 Patienten mit IPF, kurz für idiopathic pulmonary fibrosis (idiopathische Lungenfibrose). Die von Owen Lewis geteilte Abbildung beschreibt vier Gruppen: 30 mg einmal täglich mit 11 Teilnehmenden, 30 mg zweimal täglich mit 11 Teilnehmenden, 60 mg einmal täglich mit 9 Teilnehmenden sowie eine Placebogruppe mit 11 Teilnehmenden. Proben wurden zu Beginn sowie in Woche 2, 4 und 12 entnommen.

Die Abbildung ist wichtig, da sie daran erinnert, dass das Ergebnis aus einer kurzen Studie zu einer bestimmten Erkrankung mit wiederholten proteomischen Analysen stammt. Sie beschreibt keine Studie, die darauf ausgelegt war, eine Auswirkung auf die Langlebigkeit nachzuweisen.

Bei den sechs genannten Instrumenten handelt es sich um proteomische Uhren, darunter ProtAge, zwei Versionen von OrganAge, PAC, ipfP3GPT und PAOPAC. Sie nutzen Profile von Blutproteinen, um das Alter, das Risiko oder einen mit dem Altern verbundenen physiologischen Zustand zu schätzen.

Das stärkste Signal soll etwa in Woche 4 aufgetreten sein, insbesondere beim Dosierungsschema von 30 mg zweimal täglich. Den von Insilico Medicine verbreiteten Analysen zufolge deuten die chronologischen Uhren auf einen Rückgang von etwa 2,7 bis 3,5 Jahren hin, der öffentlich häufig auf 3 bis 4 Jahre gerundet wird, wobei eine spezifische Uhr einen höheren Wert ergab.

Das ist ein potenziell interessantes Ergebnis. Seine Interpretation muss dennoch in einem angemessenen Verhältnis zu dem stehen, was tatsächlich gemessen wurde.

Eine Alterungsuhr misst das Alter nicht im wörtlichen Sinne

Eine Alterungsuhr ist weder eine biologische Uhr noch ein Zähler für die Anzahl der Jahre, die ein Mensch gelebt hat. Es handelt sich um ein statistisches Modell.

Das Prinzip ist einfach, auch wenn die zugrunde liegende Biologie es nicht ist. Forschende messen Hunderte oder Tausende biologische Variablen und trainieren anschließend einen Algorithmus darauf, Signaturen zu erkennen, die häufig mit dem Alter, altersbedingten Erkrankungen, der Sterblichkeit oder bestimmten physiologischen Zuständen verbunden sind.

Zu diesen Signaturen können gehören:

• die DNA-Methylierung im Fall von Uhren des epigenetischen Alters;
• Plasmaproteine im Fall proteomischer Uhren;
• metabolische, entzündliche oder immunologische Messwerte;
• klinische Variablen, die mit dem Krankheits- oder Sterberisiko verbunden sind.

Wenn eine Uhr einen niedrigeren Wert anzeigt, bedeutet dies, dass eine Reihe von Biomarkern stärker derjenigen einer statistisch jüngeren Population ähnelt oder je nach verwendetem Modell auf ein geringeres Risiko hindeutet.

Das bedeutet per Definition nicht, dass sich alle Gewebe verjüngt haben, dass sich die körperliche Leistungsfähigkeit verbessert hat, dass Krankheiten dauerhaft zurückgehen oder dass die Lebensdauer zunimmt.

Genau diesen Einwand formulierte Ramez Naam (@ramez) unter dem Thread von Owen Lewis:

"Alternsuhren sind nicht das biologische Alter. Es gibt keine belastbaren Belege dafür, dass dies Menschen tatsächlich jünger macht, im Sinne einer Verlängerung der Lebensdauer oder einer Verbesserung der allgemeinen Gesundheit oder Fitness in einem Ausmaß, das diesen Behauptungen entspricht." @ramez

Diese Antwort besagt nicht zwangsläufig, dass der Rückgang des Uhrenwerts nicht real ist. Sie stellt vor allem infrage, welche Schlüsse daraus gezogen werden können. Zwischen „der Wert eines Modells ist gesunken“ und „der Organismus hat sich verjüngt“ liegt eine Kausalkette, die noch nachgewiesen werden muss.

Owen Lewis hat auf diesen Einwand nicht geantwortet. Dabei zielt er auf den eigentlichen Kern des Versprechens ab: den Zusammenhang zwischen einem Biomarker und einem konkreten Nutzen für den Menschen.

Sechs Uhren, ja. Sechs unabhängige Belege, nicht unbedingt.

Derya Unutmaz’ Formulierung „sechs verschiedene Alternsuhren, entwickelt von sechs unabhängigen Gruppen“ vermittelt den Eindruck einer besonders robusten Validierung. Die Instrumente wurden tatsächlich von unterschiedlichen Gruppen entwickelt, unter anderem in Verbindung mit Harvard, Oxford, der Peking University und Insilico Medicine.

Die Unabhängigkeit der Teams, die diese Instrumente entwickeln, bedeutet jedoch nicht, dass die sechs Messungen voneinander statistisch unabhängig sind.

Unter dem ursprünglichen Beitrag von Derya Unutmaz fasst Boris Power (@BorisMPower) diese methodische Kritik zusammen:

"Aber diese sechs Uhren sind stark miteinander korreliert, und offenbar beeinflusst ein Protein die Vorhersage am stärksten: LTBP2. Ich denke, wenn wir bei gesunden Menschen eine anhaltende Verbesserung nachweisen können, wäre das ein deutlich stärkerer Hinweis darauf, dass wir auf dem richtigen Weg sind." @BorisMPower

Derya Unutmaz’ Antwort fällt knapp aus:

"Ja, aber man muss irgendwo anfangen. Astra wird dazu beitragen, das zu beschleunigen!" @DeryaTR_

Die beiden Positionen sind nicht wirklich unvereinbar. Ja, man muss irgendwo anfangen. Doch Boris Powers Argument erklärt, warum sechs Uhren, die sich in dieselbe Richtung bewegen, nicht als sechs unabhängige Replikationen einer Verjüngung dargestellt werden sollten.

Der Fall LTBP2: gemeinsames Signal oder dominantes Protein?

Der Name LTBP2, für latent transforming growth factor beta binding protein 2, ist in der Diskussion in den Mittelpunkt gerückt. Der von Boris Power aufgegriffenen Kritik zufolge könnte dieses Protein bei bestimmten Vorhersagen sehr stark ins Gewicht fallen.

Warum ist das wichtig?

Wenn mehrere Uhren direkt oder indirekt Proteine verwenden, die mit denselben biologischen Signalwegen zusammenhängen, können sie gemeinsam auf dieselbe Veränderung reagieren. Sie liefern dann nicht sechs getrennte Bestätigungen, sondern sechs ähnliche Messungen derselben biologischen Veränderung.

Das macht das Ergebnis nicht nutzlos. Im Gegenteil: Eine starke Modulation von LTBP2 könnte bei einer fibrotischen Erkrankung biologisch relevant sein. Allerdings müssen zwei Hypothesen voneinander unterschieden werden:

1. Rentosertib verbessert mit IPF verbundene pathologische Mechanismen, wodurch sich ein proteomisches Signal normalisiert.
2. Rentosertib verlangsamt allgemeine Alterungsmechanismen oder kehrt sie um, auch bei Menschen ohne Lungenfibrose.

Die zwölfwöchige Studie erlaubt es noch nicht, zwischen diesen beiden Interpretationen zu entscheiden.

Um die Beweislage zu stärken, müssen die Forschenden zeigen, dass das Signal auch dann bestehen bleibt, wenn LTBP2 aus den Analysen entfernt wird, dass jede Uhr einen eigenständigen Effekt beibehält und dass sich die Ergebnisse in anderen Kohorten reproduzieren lassen.

Die zentrale Verzerrung: Die Teilnehmenden hatten idiopathische Lungenfibrose

Die untersuchte Population bestand nicht aus gesunden Erwachsenen, die ihre Langlebigkeit optimieren wollten. Es handelte sich um Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose, einer fortschreitenden Lungenerkrankung, die durch eine abnorme Vernarbung des Lungengewebes gekennzeichnet ist.

Dieser Punkt verändert die Interpretation des Ergebnisses grundlegend.

IPF kann Entzündungsprozesse, zelluläre Signalwege, den Stoffwechsel, das Immunsystem und zirkulierende Proteine verändern. Genau diese Arten von Variablen können jedoch in proteomische oder epigenetische Uhren einfließen. Eine schwere Erkrankung kann daher dazu führen, dass ein Patient in bestimmten Modellen biologisch älter erscheint.

Darauf weist Joel Sercel, PhD (@JoelSercel) hin:

„Nein.... Das epigenetische Alter ist NICHT dasselbe wie Altern, und die Krankheit, die dieses Medikament behandelt, beschleunigt das epigenetische Alter. Daher würden diese Probanden vor der Behandlung auf epigenetischen Uhren älter erscheinen, als sie chronologisch sind. Das Medikament hilft gegen die Lungenerkrankung und würde somit die Diskrepanz zwischen der fragwürdigen Alterung gemäß epigenetischer Uhr und dem tatsächlichen Alter korrigieren. Das ist Rauschen.“ @JoelSercel

Owen Lewis antwortete ihm:

„Kommt wohl darauf an, was man von der epigenetischen Theorie des Alterns hält. Ich persönlich denke, dass sie ein Teil eines größeren Puzzles ist und wahrscheinlich nicht die alleinige Ursache.“ @is_OwenLewis

Diese Antwort erkennt eine wichtige theoretische Unsicherheit an: Epigenetische und proteomische Signaturen können ein wichtiger Bestandteil des Alterns sein, ohne dessen einzige Ursache darzustellen. Sie geht jedoch nicht auf die von Joel Sercel angesprochene Verzerrung durch die untersuchte Population ein.

Die Behandlung einer Krankheit, die den Wert einer biologischen Uhr erhöht, kann diesen Wert wieder senken, ohne zu belegen, dass sich der gesamte Organismus verjüngt hat.

Deshalb kann eine Studie mit IPF-Patienten allein kein Wirkversprechen für gesunde ältere Menschen rechtfertigen. Derya Unutmaz antwortet einem Leser, er glaube, das Ergebnis „sollte sich auf ältere Menschen ohne IPF übertragen lassen“. Dabei handelt es sich um eine Arbeitshypothese und nicht um ein gesichertes klinisches Ergebnis.

Geschätztes biologisches Alter, Gesundheitsspanne und Lebensdauer: drei Evidenzstufen

Die Debatte leidet häufig unter einem fließenden Übergang zwischen drei sehr unterschiedlichen Ergebnissen.

1. Ein anhand von Biomarkern geschätztes biologisches Alter
   Das ist die hier gemessene Ebene. Eine Uhr erzeugt aus Proteinen, epigenetischen Markern oder anderen Variablen einen Wert.

2. Die Gesundheitsspanne, also die in guter Gesundheit verbrachte Lebenszeit
   Sie wird anhand funktioneller Kriterien gemessen: Atemkapazität, Mobilität, Kraft, Kognition, Selbstständigkeit, Symptome, Krankenhausaufenthalte, Lebensqualität und Auftreten von Krankheiten.

3. Die tatsächliche Langlebigkeit
   Sie setzt eine nachgewiesene Wirkung auf die Sterblichkeit oder zumindest eine sehr lange Nachbeobachtung mit klinischen Kriterien voraus, die das Überleben zuverlässig vorhersagen.

Owen Lewis’ Thread springt rasch von der ersten zur dritten Ebene. Dabei ist der treffendste Kommentar in seiner Diskussion vielleicht jener, der dazu auffordert, auf klinische Endpunkte zu warten:

„Weckt mich, wenn es tatsächlich die Lebensdauer oder die Gesundheitsspanne verlängert.“ @Klosaro

Owen Lewis antwortet:

„Hoffentlich ist dies ein großer Schritt genau in diese Richtung.“ @is_OwenLewis

Das entscheidende Wort ist „hoffentlich“. Es fasst den tatsächlichen Wissensstand recht gut zusammen. Das Ergebnis könnte ein frühes Signal für eine bessere Gesundheit sein, belegt aber noch keine Verbesserung der Gesundheitsspanne und erst recht keine Verlängerung des Lebens.

Welche Schlussfolgerungen Phase 3 zulässt: und welche nicht

Rentosertib ist ein von Insilico Medicine entwickelter TNIK-Inhibitor. Das von Alex Zhavoronkov gegründete Unternehmen ist für den Einsatz von KI bei der Arzneimittelforschung bekannt. Der Wirkstoffkandidat ist tatsächlich in die Phase 3 für IPF eingetreten, womit es sich um ein ernst zu nehmendes Entwicklungsprogramm handelt.

Die erwähnte Phase-3-Studie umfasst etwa 320 Patienten an 47 Zentren in China mit einer Nachbeobachtungszeit von 52 Wochen. Ihr primärer Endpunkt ist die Abnahme der forcierten Vitalkapazität bzw. FVC, eines Messwerts der Lungenfunktion. Genau diese Art von Endpunkt ist für die medizinische Indikation von Rentosertib relevant.

Eine Phase-3-Studie macht das Medikament jedoch nicht automatisch zu einer zugelassenen, verfügbaren oder validierten Anti-Aging-Behandlung.

Sie zeigt vor allem, dass das Programm weit genug fortgeschritten ist, um seine Wirksamkeit und Sicherheit bei idiopathischer Lungenfibrose zu prüfen. Die Alterungsuhren bleiben ein exploratives Ergebnis und sind nicht der primäre Endpunkt für den klinischen Nutzen.

Mehrere Fragen bleiben offen:

• Waren die Analysen der Alterungsuhren bereits vor der Studie festgelegt oder wurden sie erst nachträglich exploriert?
• Sind die Veränderungen der Werte mit einer besseren FVC, weniger Symptomen oder einer höheren Lebensqualität verbunden?
• Bleibt der Nutzen nach Absetzen der Behandlung bestehen?
• Ist das Signal auch nach mehreren Monaten oder Jahren der Nachbeobachtung noch vorhanden?
• Was geschieht in einer älteren Kohorte ohne IPF?
• Bleiben die Ergebnisse auch ohne LTBP2 robust oder wenn die Uhren separat analysiert werden?

Eine aufschlussreiche Woche für KI-gesteuerte Biologie

Die Debatte findet in einer Phase statt, die für die Verheißungen biomedizinischer KI ausgesprochen günstig ist. In derselben Woche stellte DeepMind den AlphaGenome Atlas vor, der die prognostizierten molekularen Auswirkungen von etwa 9 Milliarden genetischen Varianten des Menschen kartieren soll. Ergebnisse aus Mäusestudien brachten zudem Semaglutid mit einer Verlängerung der medianen Lebensdauer von 742 auf 834 Tage in Verbindung; darüber hinaus wurden kognitive und metabolische Verbesserungen berichtet.

Gleichzeitig entwickeln sich medizinische Modelle weiter, mit Ankündigungen rund um Darwin von OpenEvidence und GPT-6 Astra. Diese Signale deuten auf eine reale Beschleunigung wissenschaftlicher Werkzeuge hin.

Die Beschleunigung der Werkzeuge entbindet jedoch nicht davon, die Evidenzhierarchie zu beachten. Eine vielversprechende proteomische Vorhersage, ein Effekt bei Tieren und ein dauerhafter klinischer Nutzen beim Menschen sind nicht austauschbar.

Was man wissen sollte

Das Signal zum biologischen Alter unter Rentosertib verdient Aufmerksamkeit: Dass sich bei Patienten mit IPF nach 12 Wochen mehrere proteomische Uhren in dieselbe Richtung bewegen, ist ein interessanter Befund, insbesondere bei einem Medikament, das aus dem Programm von Insilico Medicine hervorgegangen ist und sich inzwischen in Phase 3 befindet.

Doch @ramez, @JoelSercel und @BorisMPower haben in wissenschaftlicher Hinsicht recht. Die vorliegenden Daten belegen nicht, dass Rentosertib die menschliche Alterung insgesamt umkehrt, die Gesundheitsspanne verlängert oder das Leben verlängert.

Die Formulierung von Derya Unutmaz, die sich auf die Werte von Altersuhren konzentriert, ist bereits ambitioniert. Die Formulierung von Owen Lewis mit „reverses“ und „Humans“ beseitigt eine wesentliche methodische Distanz zwischen einem Biomarker und einem klinischen Nutzen.

Die wissenschaftlich korrekte Überschrift lautet daher nicht „Menschen sind um vier Jahre jünger geworden“. Sie müsste vielmehr lauten: Ein antifibrotisches Medikament hat bei Patienten mit IPF mehrere proteomische Schätzungen des biologischen Alters verändert. Das ist weniger viral, aber wesentlich präziser.

Der nächste sinnvolle Schritt wird nicht nur darin bestehen, den Wert einer Altersuhr zu reproduzieren. Es muss langfristig, in unterschiedlichen Populationen und idealerweise auch bei Menschen ohne IPF ein Zusammenhang zwischen diesem biologischen Signal, einer besseren Funktionsfähigkeit, geringerer Morbidität und einem längeren Überleben nachgewiesen werden.