AI-lægemidlet Rentosertib: En mirakelkur, der kan gøre dig »4 år« yngre?

Derya Unutmaz hævder, at rentosertib, en lægemiddelkandidat mod idiopatisk lungefibrose, har medført et fald i resultaterne fra seks biologiske ure udviklet af forskellige forskergrupper. Hans formulering er også meget begejstret, men den fokuserer fortsat på urene og på deltagere, hvis biologiske målinger ser yngre ud. Owen Lewis omdanner dette resultat til en mere kategorisk påstand: Et lægemiddel »vender« den biologiske alder hos mennesker.

Det afgørende punkt er følgende: At et urs måling falder, betyder ikke automatisk, at en person bliver yngre i klinisk forstand.

Hvad kildeopslaget faktisk hævder

I sit opslag skriver @DeryaTR_:

"Seks forskellige aldringsure, udviklet af seks uafhængige grupper, viste alle en tilbagegang efter blot 12 ugers behandling" @DeryaTR_

Dataene stammer fra et fase 2a-forsøg med omkring 42 til 43 patienter med IPF, som står for idiopathic pulmonary fibrosis. Figuren, som Owen Lewis videreformidler, beskriver fire grupper: 30 mg én gang dagligt med 11 deltagere, 30 mg to gange dagligt med 11 deltagere, 60 mg én gang dagligt med 9 deltagere og en placebogruppe med 11 deltagere. Der blev taget prøver ved forsøgets start og derefter i uge 2, 4 og 12.

Illustrationen er vigtig, fordi den understreger, at resultatet stammer fra et kortvarigt forsøg, som blev gennemført for en specifik sygdom og omfattede gentagne proteomiske analyser. Den beskriver ikke et forsøg, der er designet til at påvise en effekt på levetiden.

De seks nævnte værktøjer er proteomiske ure, herunder ProtAge, to versioner af OrganAge, PAC, ipfP3GPT og PAOPAC. De anvender profiler af proteiner i blodet til at udarbejde et estimat for alder, risiko eller en fysiologisk tilstand, der er forbundet med aldring.

Det tydeligste signal skulle være opstået omkring uge 4, især ved doseringen på 30 mg to gange dagligt. Ifølge de analyser, som Insilico Medicine har videreformidlet, tyder de kronologiske ure på et fald på omkring 2,7 til 3,5 år, hvilket ofte offentligt afrundes til 3 til 4 år, med et højere resultat for ét specifikt ur.

Det er et potentielt interessant resultat. Fortolkningen af det skal dog fortsat stå i et rimeligt forhold til, hvad der faktisk blev målt.

Et aldringsur måler ikke alder i bogstavelig forstand

Et aldringsur er hverken et biologisk ur eller en tæller over, hvor mange år en person har levet. Det er en statistisk model.

Princippet er enkelt, selv om den bagvedliggende biologi ikke er det. Forskerne måler hundredvis eller tusindvis af biologiske variabler og træner derefter en algoritme til at genkende de signaturer, der ofte forbindes med alder, aldersrelaterede sygdomme, dødelighed eller bestemte fysiologiske tilstande.

Disse signaturer kan omfatte:

• DNA-methylering, når det gælder ure for epigenetisk alder;
• plasmaproteiner, når det gælder proteomiske ure;
• metaboliske, inflammatoriske eller immunologiske målinger;
• kliniske variabler, der er forbundet med risikoen for sygdom eller dødelighed.

Når et aldringsur falder, betyder det, at et sæt biomarkører i højere grad ligner dem hos en statistisk yngre befolkning eller en befolkning med lavere risiko, afhængigt af den anvendte model.

Det betyder pr. definition ikke, at alle væv er blevet yngre, at den fysiske formåen er forbedret, at sygdomme er varigt på retur, eller at levetiden øges.

Det er netop den indvending, som Ramez Naam (@ramez) fremsatte i tråden under Owen Lewis’ opslag:

"Aldringsure er ikke biologisk alder. Der er ingen stærk evidens for, at dette faktisk gør mennesker yngre i den forstand, at det forlænger levetiden eller forbedrer den generelle sundhed eller fysiske form i et omfang, der svarer til disse påstande." @ramez

Dette svar betyder ikke nødvendigvis, at faldet i aldringsurene er falsk. Det anfægter først og fremmest, hvad man kan udlede af det. Mellem »en models score er faldet« og »organismen er blevet yngre« findes der en årsagskæde, som endnu ikke er påvist.

Owen Lewis svarede ikke på denne indvending. Den rammer imidlertid selve kernen i løftet: forholdet mellem en biomarkør og en konkret fordel for mennesker.

Seks aldringsure, ja. Seks uafhængige beviser, ikke nødvendigvis.

Derya Unutmaz’ formulering, »seks forskellige aldringsure, udviklet af seks uafhængige grupper«, giver indtryk af en særdeles robust validering. Værktøjerne er faktisk udviklet af forskellige grupper, herunder grupper med tilknytning til Harvard, Oxford, Peking University og Insilico Medicine.

At de teams, der har udviklet værktøjerne, er uafhængige, betyder dog ikke, at de seks målinger er statistisk uafhængige af hinanden.

Under Derya Unutmaz’ oprindelige opslag opsummerer Boris Power (@BorisMPower) denne metodologiske kritik:

"Men de seks aldringsure er stærkt korrelerede, og det ser ud til, at ét protein påvirker forudsigelsen mest, nemlig LTBP2. Jeg mener, at hvis vi kan påvise en varig forbedring hos raske mennesker, vil det være en langt stærkere indikator på, at vi er på rette vej" @BorisMPower

Derya Unutmaz’ svar er kort:

"Ja, men man er nødt til at begynde et sted, og Astra vil hjælpe med at sætte fart på dette!" @DeryaTR_

De to synspunkter er ikke reelt uforenelige. Ja, man er nødt til at begynde et sted. Men Boris Powers argument forklarer, hvorfor seks aldringsure, der bevæger sig i samme retning, ikke bør præsenteres som seks uafhængige replikationer af en foryngelse.

LTBP2-tilfældet: kollektivt signal eller dominerende protein?

Navnet LTBP2, der står for latent transforming growth factor beta binding protein 2, er blevet centralt i diskussionen. Ifølge den kritik, som Boris Power viderebringer, kan dette protein veje meget tungt i visse forudsigelser.

Hvorfor er det vigtigt?

Hvis flere aldringsure direkte eller indirekte anvender proteiner, der er forbundet med de samme biologiske signalveje, kan de reagere samlet på den samme ændring. De giver dermed ikke seks separate bekræftelser, men seks nært beslægtede aflæsninger af den samme biologiske ændring.

Det gør ikke resultatet ubrugeligt. Tværtimod kan en kraftig modulering af LTBP2 være biologisk relevant ved en fibrotisk sygdom. Man skal dog skelne mellem to hypoteser:

1. Rentosertib forbedrer patologiske mekanismer forbundet med IPF, hvilket normaliserer et proteomisk signal.
2. Rentosertib bremser eller vender generelle aldringsmekanismer, også hos personer uden lungefibrose.

Det 12 uger lange forsøg gør det endnu ikke muligt at afgøre, hvilken af disse to fortolkninger der er korrekt.

For at styrke dokumentationen skal forskerne vise, at signalet består, når LTBP2 fjernes fra analyserne, at hvert aldringsur bevarer en selvstændig effekt, og at resultaterne kan reproduceres i andre kohorter.

Den centrale bias: Deltagerne havde idiopatisk lungefibrose

Den undersøgte population bestod ikke af raske voksne, der ønskede at optimere deres levetid. Der var tale om patienter med idiopatisk lungefibrose, en fremadskridende lungesygdom, der er kendetegnet ved unormal ardannelse i lungevævet.

Dette ændrer grundlæggende fortolkningen af resultatet.

IPF kan ændre inflammation, cellesignalering, stofskifte, immunitet og cirkulerende proteiner. Det er netop den type variabler, som kan indgå i proteomiske eller epigenetiske aldringsure. En alvorlig sygdom kan derfor få en patient til at fremstå biologisk ældre i visse modeller.

Det er dette, Joel Sercel, PhD (@JoelSercel) fremhæver:

"Nej.... Epigenetisk alder er IKKE det samme som aldring, og den sygdom, som dette lægemiddel behandler, fremskynder den epigenetiske alder, så disse forsøgspersoner ville fremstå som ældre end deres kronologiske alder på epigenetiske ure før behandlingen. Lægemidlet hjælper mod lungesygdommen, så det ville korrigere uoverensstemmelsen mellem den misvisende aldring målt med epigenetiske ure og den faktiske alder. Dette er støj." @JoelSercel

Owen Lewis svarede ham:

"Det afhænger vel af, hvad man mener om den epigenetiske teori om aldring. Personligt mener jeg, at det er en brik i et større puslespil, sandsynligvis ikke den eneste årsag." @is_OwenLewis

Dette svar anerkender en nyttig teoretisk usikkerhed: Epigenetiske og proteomiske signaturer kan være en vigtig del af aldringen uden at udgøre dens eneste årsag. Det forholder sig dog ikke til den populationsbias, som Joel Sercel påpeger.

Behandling af en sygdom, der får et biologisk ur til at stige, kan få uret til at falde igen, uden at det dermed er påvist, at hele organismen er blevet yngre.

Derfor kan et studie udført blandt patienter med IPF ikke i sig selv retfærdiggøre et løfte til raske ældre mennesker. Derya Unutmaz svarer en læser, at han mener, at resultatet »bør kunne overføres til ældre mennesker uden IPF«. Det er en arbejdshypotese og ikke et fastslået klinisk resultat.

Estimeret biologisk alder, healthspan og levetid: tre evidensniveauer

Debatten lider ofte under en glidning mellem tre meget forskellige resultater.

1. En biologisk alder estimeret ud fra biomarkører
   Det er det niveau, der måles her. Et biologisk ur genererer en score ud fra proteiner, epigenetiske markører eller andre variabler.

2. Healthspan, eller antal leveår med godt helbred
   Det måles ud fra funktionelle kriterier: lungefunktion, mobilitet, styrke, kognition, selvhjulpenhed, symptomer, hospitalsindlæggelser, livskvalitet og forekomst af sygdomme.

3. Faktisk levetid
   Det forudsætter en dokumenteret effekt på dødeligheden eller, hvis det ikke er muligt, en meget lang opfølgning med kliniske kriterier, der i høj grad forudsiger overlevelse.

Owen Lewis' tråd bevæger sig hurtigt fra det første niveau til det tredje. Alligevel er den mest rammende kommentar i hans diskussion måske den, der opfordrer til at vente på kliniske endepunkter:

"Væk mig, når det rent faktisk forlænger livet eller antallet af leveår med godt helbred." @Klosaro

Owen Lewis svarer:

"Forhåbentlig er dette et stort skridt i netop den retning." @is_OwenLewis

Det vigtige ord er »forhåbentlig«. Det opsummerer ret præcist den nuværende viden. Resultatet kan udgøre et tidligt signal om bedre helbred, men det dokumenterer endnu ikke en forbedring af healthspan og endnu mindre et længere liv.

Hvad fase 3 gør det muligt, og ikke muligt, at konkludere

Rentosertib er en TNIK-hæmmer udviklet af Insilico Medicine, virksomheden grundlagt af Alex Zhavoronkov og kendt for sin brug af AI i udviklingen af lægemidler. Kandidaten er nu gået ind i fase 3 mod IPF, hvilket gør det til et program, der bør følges seriøst.

Det omtalte fase 3-studie omfatter cirka 320 patienter på 47 centre i Kina med en opfølgningsperiode på 52 uger. Det primære endepunkt er faldet i forceret vitalkapacitet, eller FVC, som er et mål for lungefunktionen. Det er netop den type endepunkt, der er relevant for rentosertibs medicinske indikation.

Men et fase 3-studie gør ikke automatisk lægemidlet til en godkendt, tilgængelig eller valideret behandling mod aldring.

Det viser først og fremmest, at programmet er tilstrækkeligt fremskredent til, at dets effekt og sikkerhed mod idiopatisk lungefibrose kan afprøves. Aldringsurene er fortsat et eksplorativt resultat og ikke det primære endepunkt for den kliniske effekt.

Flere spørgsmål står stadig åbne:

• Var analyserne af aldringsurene defineret før forsøget, eller blev de undersøgt efterfølgende?
• Er ændringerne i scoren forbundet med en bedre FVC, færre symptomer eller en bedre livskvalitet?
• Varer effekten ved, efter at behandlingen er stoppet?
• Er signalet stadig til stede efter flere måneders eller års opfølgning?
• Hvad sker der i en kohorte af ældre mennesker uden IPF?
• Er resultaterne fortsat robuste uden LTBP2, eller når aldringsurene analyseres separat?

En afslørende uge for AI-drevet biologi

Debatten finder sted i en periode, der er meget gunstig for løfterne fra biomedicinsk AI. I samme uge præsenterede DeepMind AlphaGenome Atlas, der skal kortlægge den forudsagte molekylære effekt af omkring 9 milliarder humane genetiske varianter. Resultater fra mus har også forbundet semaglutid med en forlængelse af medianlevetiden fra 742 til 834 dage, samtidig med at der blev rapporteret kognitive og metaboliske forbedringer.

Samtidig fortsætter de medicinske modeller med at gøre fremskridt, med annonceringer om OpenEvidences Darwin og GPT-6 Astra. Disse signaler peger på en reel acceleration inden for videnskabelige værktøjer.

Accelerationen af værktøjerne fritager dog ikke én fra at respektere evidenshierarkiet. En lovende proteomisk forudsigelse, en effekt hos dyr og en varig klinisk fordel hos mennesker er ikke indbyrdes udskiftelige.

Det vigtigste at tage med

Signalerne om rentosertib og biologisk alder fortjener opmærksomhed: Det er et interessant fund, at flere proteomiske ure bevæger sig i samme retning efter 12 uger hos patienter med IPF, især for et lægemiddel, der udspringer af Insilico Medicines program og nu er i fase 3.

Men @ramez, @JoelSercel og @BorisMPower har ret i den grundlæggende videnskabelige vurdering. Dokumentationen påviser ikke, at rentosertib vender den generelle aldring hos mennesker, øger antallet af sunde leveår eller forlænger livet.

Derya Unutmaz' formulering, der fokuserer på resultater fra biologiske ure, er allerede ambitiøs. Owen Lewis' formulering med »reverses« og »Humans« fjerner en afgørende metodologisk afstand mellem en biomarkør og en klinisk fordel.

Den videnskabeligt korrekte overskrift er derfor ikke »mennesker er blevet fire år yngre«. Den burde snarere være: Et antifibrotisk lægemiddel har hos patienter med IPF ændret flere proteomiske estimater af den biologiske alder. Det er mindre viralt, men langt mere præcist.

Det næste nyttige skridt vil ikke blot være at reproducere en score fra et biologisk ur. Det bliver nødvendigt over tid, i forskellige befolkningsgrupper og ideelt set også hos personer uden IPF at påvise en sammenhæng mellem dette biologiske signal, bedre funktionsevne, lavere sygelighed og øget overlevelse.