AI-medicijn: is Rentosertib een wondermiddel om ‘4 jaar’ jonger te worden?

Derya Unutmaz stelt dat rentosertib, een kandidaat-geneesmiddel tegen idiopathische pulmonale fibrose, heeft geleid tot lagere scores op zes biologische klokken die door afzonderlijke teams zijn ontwikkeld. Ook zijn formulering is zeer enthousiast, maar blijft gericht op de klokken en op deelnemers van wie de biologische metingen jonger lijken. Owen Lewis maakt van dit resultaat een stelliger bewering: een geneesmiddel “draait” de biologische leeftijd bij mensen terug.

Het doorslaggevende punt is het volgende: een dalende klok betekent niet automatisch dat iemand in klinische zin jonger wordt.

Wat het bronbericht werkelijk beweert

In zijn bericht schrijft @DeryaTR_:

“Zes verschillende verouderingsklokken, ontwikkeld door zes onafhankelijke groepen, lieten allemaal een omkering zien na slechts 12 weken behandeling” @DeryaTR_

De gegevens zijn afkomstig uit een fase 2a-studie met ongeveer 42 tot 43 patiënten met IPF, wat staat voor idiopathische pulmonale fibrose. De door Owen Lewis gedeelde figuur toont vier groepen: 30 mg eenmaal daags met 11 deelnemers, 30 mg tweemaal daags met 11 deelnemers, 60 mg eenmaal daags met 9 deelnemers en een placebogroep met 11 deelnemers. Er werden bij aanvang en vervolgens in week 2, 4 en 12 monsters afgenomen.

De illustratie is belangrijk, omdat die duidelijk maakt dat het resultaat afkomstig is uit een kortdurende studie naar een specifieke aandoening, met herhaalde proteomische analyses. Het gaat niet om een studie die is opgezet om een effect op de levensduur aan te tonen.

De zes genoemde instrumenten zijn proteomische klokken, waaronder ProtAge, twee versies van OrganAge, PAC, ipfP3GPT en PAOPAC. Ze gebruiken profielen van eiwitten in het bloed om een schatting te maken van de leeftijd, het risico of een fysiologische toestand die verband houdt met veroudering.

Het sterkste signaal zou rond week 4 zijn waargenomen, vooral bij het doseringsschema van 30 mg tweemaal daags. Volgens de door Insilico Medicine gedeelde analyses wijzen de chronologische klokken op een daling van ongeveer 2,7 tot 3,5 jaar, die in openbare uitingen vaak wordt afgerond tot 3 tot 4 jaar, met een hoger resultaat voor één specifieke klok.

Dit is een potentieel interessant resultaat. De interpretatie ervan moet echter in verhouding blijven tot wat daadwerkelijk is gemeten.

Een verouderingsklok meet leeftijd niet letterlijk

Een verouderingsklok is noch een biologisch horloge, noch een teller van het aantal jaren dat iemand heeft geleefd. Het is een statistisch model.

Het principe is eenvoudig, ook al is de onderliggende biologie dat niet. Onderzoekers meten honderden of duizenden biologische variabelen en trainen vervolgens een algoritme om patronen te herkennen die vaak samenhangen met leeftijd, ouderdomsziekten, sterfte of bepaalde fysiologische toestanden.

Deze patronen kunnen onder meer bestaan uit:

• DNA-methylering, bij klokken voor de epigenetische leeftijd;
• plasma-eiwitten, bij proteomische klokken;
• metabole, inflammatoire of immunologische metingen;
• klinische variabelen die verband houden met het risico op ziekte of sterfte.

Wanneer een klok daalt, betekent dit dat een reeks biomarkers meer lijkt op die van een statistisch jongere populatie, of volgens het gebruikte model op die van een populatie met een lager risico.

Dit betekent per definitie niet dat alle weefsels zijn verjongd, dat de fysieke vermogens zijn verbeterd, dat ziekten blijvend afnemen of dat de levensduur toeneemt.

Dat is precies het bezwaar dat Ramez Naam (@ramez) formuleerde onder de thread van Owen Lewis:

"Verouderingsklokken zijn niet hetzelfde als biologische leeftijd. Er is geen sterk bewijs dat dit mensen daadwerkelijk jonger maakt in de zin dat het hun levensduur verlengt of hun algehele gezondheid of conditie verbetert in een mate die overeenkomt met deze beweringen." @ramez

Deze reactie betekent niet noodzakelijkerwijs dat de daling van de klok onjuist is. Ze betwist vooral welke conclusies daaruit kunnen worden getrokken. Tussen „de score van een model is gedaald” en „het organisme is verjongd” bestaat een causale keten die nog moet worden aangetoond.

Owen Lewis heeft niet op dit bezwaar gereageerd. Toch raakt het de kern van de belofte: het verband tussen een biomarker en een concreet voordeel voor mensen.

Zes klokken, ja. Zes onafhankelijke bewijzen, niet noodzakelijk.

De formulering van Derya Unutmaz, „zes verschillende verouderingsklokken, ontwikkeld door zes onafhankelijke groepen”, wekt de indruk van een bijzonder robuuste validatie. De instrumenten zijn inderdaad ontwikkeld door afzonderlijke groepen, waaronder groepen die verbonden zijn aan Harvard, Oxford, Peking University en Insilico Medicine.

De onafhankelijkheid van de teams die de instrumenten ontwikkelen, betekent echter niet dat de zes metingen onderling statistisch onafhankelijk zijn.

Onder het oorspronkelijke bericht van Derya Unutmaz vat Boris Power (@BorisMPower) deze methodologische kritiek als volgt samen:

"Maar die zes klokken zijn sterk gecorreleerd en het lijkt erop dat één eiwit, LTBP2, de voorspelling het sterkst beïnvloedt. Ik denk dat als we een blijvende verbetering bij gezonde mensen kunnen aantonen, dit een veel sterkere aanwijzing zou zijn dat we op de goede weg zijn" @BorisMPower

Het antwoord van Derya Unutmaz is kort:

"Ja, maar je moet ergens beginnen; Astra zal dit helpen versnellen!" @DeryaTR_

De twee standpunten zijn niet echt onverenigbaar. Ja, je moet ergens beginnen. Maar het argument van Boris Power verklaart waarom zes klokken die in dezelfde richting evolueren niet mogen worden gepresenteerd als zes onafhankelijke replicaties van een verjonging.

Het geval LTBP2: collectief signaal of dominant eiwit?

De naam LTBP2, voor latent transforming growth factor beta binding protein 2, is centraal komen te staan in de discussie. Volgens de kritiek die Boris Power aanhaalt, zou dit eiwit zeer zwaar kunnen meewegen in bepaalde voorspellingen.

Waarom is dit belangrijk?

Als meerdere klokken direct of indirect gebruikmaken van eiwitten die verband houden met dezelfde biologische routes, kunnen ze gezamenlijk op dezelfde verandering reageren. Ze leveren dan geen zes afzonderlijke bevestigingen, maar zes vergelijkbare metingen van dezelfde biologische verandering.

Dat maakt het resultaat niet nutteloos. Integendeel, een sterke modulatie van LTBP2 zou biologisch relevant kunnen zijn bij een fibrotische aandoening. Er moet echter onderscheid worden gemaakt tussen twee hypothesen:

1. Rentosertib verbetert pathologische mechanismen die verband houden met IPF, waardoor een proteomisch signaal wordt genormaliseerd.
2. Rentosertib vertraagt algemene verouderingsmechanismen of keert deze om, ook bij mensen zonder longfibrose.

De twaalf weken durende studie maakt het nog niet mogelijk om tussen deze twee interpretaties te kiezen.

Om het bewijs te versterken, zullen de onderzoekers moeten aantonen dat het signaal aanhoudt wanneer LTBP2 uit de analyses wordt verwijderd, dat elke klok een eigen effect behoudt en dat de resultaten in andere cohorten worden gereproduceerd.

De centrale vertekening: de deelnemers hadden idiopathische longfibrose

De onderzochte populatie bestond niet uit gezonde volwassenen die hun levensduur wilden optimaliseren. Het ging om patiënten met idiopathische longfibrose, een progressieve longziekte die wordt gekenmerkt door abnormale littekenvorming in het longweefsel.

Dit punt verandert de interpretatie van het resultaat ingrijpend.

IPF kan ontstekingen, cellulaire signalering, de stofwisseling, de immuniteit en circulerende eiwitten beïnvloeden. Dit zijn precies de soorten variabelen die als input kunnen dienen voor proteomische of epigenetische klokken. Een ernstige ziekte kan er in bepaalde modellen dus voor zorgen dat een patiënt biologisch ouder lijkt.

Dat is wat Joel Sercel, PhD (@JoelSercel) benadrukt:

"Nee.... Epigenetische leeftijd is NIET hetzelfde als veroudering, en de ziekte die dit geneesmiddel behandelt versnelt de epigenetische leeftijd, waardoor deze proefpersonen vóór de behandeling volgens epigenetische klokken ouder zouden lijken dan hun chronologische leeftijd. Het geneesmiddel helpt tegen de longziekte en zou dus de discrepantie tussen de misleidende veroudering volgens epigenetische klokken en de werkelijke leeftijd corrigeren. Dit is ruis." @JoelSercel

Owen Lewis antwoordde hem:

"Hangt er volgens mij vanaf wat je van de epigenetische verouderingstheorie vindt. Persoonlijk denk ik dat het een stukje van een grotere puzzel is en waarschijnlijk niet de enige oorzaak." @is_OwenLewis

Dit antwoord erkent een nuttige theoretische onzekerheid: epigenetische en proteomische kenmerken kunnen een belangrijk onderdeel van veroudering zijn, zonder daarvan de enige oorzaak te vormen. Het gaat echter niet in op de door Joel Sercel aangehaalde populatiebias.

Het behandelen van een ziekte die de waarde van een klok verhoogt, kan die waarde weer verlagen, zonder aan te tonen dat het hele organisme verjongd is.

Daarom kan een onderzoek bij patiënten met IPF op zichzelf geen belofte rechtvaardigen voor gezonde ouderen. Derya Unutmaz antwoordt een lezer dat hij denkt dat het resultaat „ook van toepassing zou moeten zijn op ouderen zonder IPF”. Dit is een werkhypothese en geen vastgesteld klinisch resultaat.

Geschatte biologische leeftijd, healthspan en levensduur: drie bewijsniveaus

In het debat vindt vaak een verschuiving plaats tussen drie zeer verschillende uitkomsten.

1. Een aan de hand van biomarkers geschatte biologische leeftijd
   Dit is het niveau dat hier wordt gemeten. Een klok genereert een score op basis van eiwitten, epigenetische markers of andere variabelen.

2. De healthspan, of gezonde levensduur
   Deze wordt gemeten aan de hand van functionele criteria: ademhalingscapaciteit, mobiliteit, kracht, cognitie, zelfstandigheid, symptomen, ziekenhuisopnames, levenskwaliteit en ziekte-incidentie.

3. De werkelijke levensduur
   Hiervoor moet een effect op de sterfte zijn aangetoond of, als dat niet het geval is, een zeer lange follow-up zijn uitgevoerd met klinische criteria die sterk voorspellend zijn voor overleving.

De thread van Owen Lewis gaat snel van het eerste naar het derde niveau. Toch is de meest terechte opmerking in zijn discussieruimte misschien wel die waarin wordt gevraagd om klinische eindpunten af te wachten:

"Maak me maar wakker wanneer het daadwerkelijk de levensduur of healthspan verlengt." @Klosaro

Owen Lewis antwoordt:

"Hopelijk is dit een grote stap in precies die richting." @is_OwenLewis

Het belangrijke woord is „hopelijk”. Het vat de werkelijke stand van de kennis vrij goed samen. Het resultaat kan een vroeg signaal zijn dat wijst op een betere gezondheid, maar bewijst nog geen verbetering van de healthspan, laat staan een verlenging van het leven.

Wat uit fase 3 wel en niet kan worden geconcludeerd

Rentosertib is een TNIK-remmer die wordt ontwikkeld door Insilico Medicine, het door Alex Zhavoronkov opgerichte bedrijf dat bekendstaat om zijn gebruik van AI bij de ontdekking van geneesmiddelen. De kandidaat is inderdaad in fase 3 beland voor IPF, waardoor dit een programma is dat serieus moet worden gevolgd.

De genoemde fase 3-studie omvat ongeveer 320 patiënten in 47 centra in China, met een follow-up van 52 weken. Het primaire eindpunt is de afname van de geforceerde vitale capaciteit, of FVC, een maat voor de longfunctie. Dat is precies het soort eindpunt dat relevant is voor de medische indicatie van rentosertib.

Maar een fase 3-studie maakt van het geneesmiddel niet automatisch een goedgekeurde, beschikbare of gevalideerde antiverouderingsbehandeling.

Ze geeft vooral aan dat het programma ver genoeg gevorderd is om de werkzaamheid en veiligheid ervan tegen idiopathische longfibrose te testen. De verouderingsklokken blijven een exploratieve uitkomst en zijn niet het primaire eindpunt voor klinisch voordeel.

Verschillende vragen blijven onbeantwoord:

• Waren de analyses van de klokken vóór het onderzoek vastgelegd of werden ze achteraf exploratief uitgevoerd?
• Hangen de veranderingen in de scores samen met een betere FVC, minder symptomen of een betere levenskwaliteit?
• Houdt het voordeel aan nadat de behandeling is stopgezet?
• Blijft het signaal aanwezig na een follow-up van meerdere maanden of jaren?
• Wat gebeurt er in een cohort van ouderen zonder IPF?
• Blijven de resultaten robuust zonder LTBP2 of wanneer de klokken afzonderlijk worden geanalyseerd?

Een veelzeggende week voor AI-gestuurde biologie

Het debat vindt plaats in een periode die bijzonder gunstig is voor de beloften van biomedische AI. Diezelfde week presenteerde DeepMind AlphaGenome Atlas, bedoeld om de voorspelde moleculaire impact van ongeveer 9 miljard menselijke genetische varianten in kaart te brengen. Resultaten bij muizen brachten semaglutide bovendien in verband met een verlenging van de mediane levensduur van 742 tot 834 dagen, waarbij ook cognitieve en metabole verbeteringen werden gemeld.

Tegelijkertijd blijven medische modellen vooruitgang boeken, met aankondigingen rond Darwin van OpenEvidence en GPT-6 Astra. Deze signalen wijzen op een daadwerkelijke versnelling van wetenschappelijke hulpmiddelen.

De versnelling van hulpmiddelen ontslaat ons echter niet van de verplichting om de hiërarchie van bewijs te respecteren. Een veelbelovende proteomische voorspelling, een effect bij dieren en een duurzaam klinisch voordeel bij mensen zijn niet onderling verwisselbaar.

Wat u moet onthouden

Het signaal rentosertib biologische leeftijd verdient aandacht: dat meerdere proteomische klokken na 12 weken bij patiënten met IPF in dezelfde richting verschuiven, is een interessante bevinding, vooral voor een geneesmiddel dat voortkomt uit het programma van Insilico Medicine en zich inmiddels in fase 3 bevindt.

Maar @ramez, @JoelSercel en @BorisMPower hebben wetenschappelijk gezien gelijk. De beschikbare gegevens tonen niet aan dat rentosertib de algemene menselijke veroudering omkeert, de healthspan verlengt of het leven verlengt.

De formulering van Derya Unutmaz, die zich richt op klokscores, is al ambitieus. Die van Owen Lewis, met ‘reverses’ en ‘Humans’, neemt een essentiële methodologische afstand tussen een biomarker en een klinisch voordeel weg.

De wetenschappelijk juiste titel is dus niet ‘mensen zijn vier jaar jonger geworden’. Die zou eerder luiden: een antifibrotisch geneesmiddel heeft bij patiënten met IPF meerdere proteomische schattingen van de biologische leeftijd veranderd. Dat is minder viraal, maar veel nauwkeuriger.

De volgende nuttige stap zal niet alleen bestaan uit het reproduceren van een klokscore. Er zal op langere termijn, in diverse populaties en idealiter ook bij mensen zonder IPF, een verband moeten worden aangetoond tussen dit biologische signaal, een beter functioneren, minder morbiditeit en een langere overleving.