AI 신약 렌토서팁, 정말 «4년» 젊어지게 하는 기적의 치료제일까?

Derya Unutmaz는 특발성 폐섬유증 치료제 후보인 rentosertib이 서로 다른 연구팀에서 개발한 6개의 생물학적 시계 점수를 낮췄다고 주장한다. 그의 표현 역시 매우 낙관적이지만, 노화 시계와 생물학적 측정치가 더 젊게 나타난 참가자들에 초점을 맞추고 있다. Owen Lewis는 이 결과를 인간의 생물학적 나이를 약물이 “역전시킨다”는 보다 단정적인 주장으로 바꾼다.

핵심은 다음과 같다. 노화 시계 수치가 낮아졌다고 해서 반드시 그 사람이 임상적 의미에서 젊어진 것은 아니다.

원 게시물이 실제로 주장하는 내용

@DeryaTR_는 게시물에서 다음과 같이 썼다.

"서로 독립적인 6개 연구팀이 개발한 6개의 서로 다른 노화 시계 모두 단 12주의 치료 후 역전을 나타냈다" @DeryaTR_

이 데이터는 idiopathic pulmonary fibrosis의 약자인 IPF를 앓는 약 42~43명의 환자를 대상으로 실시된 2a상 임상시험에 관한 것이다. Owen Lewis가 공유한 그림에는 네 그룹이 제시돼 있다. 1일 1회 30mg 투여군 11명, 1일 2회 30mg 투여군 11명, 1일 1회 60mg 투여군 9명, 위약군 11명이다. 검체는 시험 시작 시점과 2주, 4주, 12주 차에 채취됐다.

이 그림은 해당 결과가 특정 질환을 대상으로 짧은 기간에 걸쳐 수행되고 반복적인 단백질체 분석을 실시한 시험에서 나왔다는 점을 보여주기 때문에 중요하다. 이 시험은 수명 연장 효과를 입증하기 위해 설계된 것이 아니다.

언급된 6가지 도구는 ProtAge, 두 가지 버전의 OrganAge, PAC, ipfP3GPT, PAOPAC 등의 단백질체 노화 시계다. 이 도구들은 혈액 내 단백질 프로필을 활용해 나이, 위험도 또는 노화와 관련된 생리학적 상태를 추정한다.

가장 두드러진 신호는 4주 차 무렵, 특히 1일 2회 30mg 투여 방식에서 나타난 것으로 보인다. Insilico Medicine이 공유한 분석에 따르면, 연대기적 노화 시계는 약 2.7~3.5년의 감소를 시사했으며, 공개적으로는 흔히 3~4년으로 반올림됐다. 특정 노화 시계에서는 이보다 더 큰 결과가 나타났다.

이는 잠재적으로 흥미로운 결과다. 그러나 그 해석은 실제로 측정된 내용에 걸맞은 수준에 머물러야 한다.

노화 시계는 문자 그대로의 나이를 측정하지 않는다

노화 시계는 생물학적 시계 장치도 아니고, 한 사람이 살아온 햇수를 세는 계수기도 아니다. 이는 통계 모델이다.

기본 원리는 단순하지만, 그 이면의 생물학은 그렇지 않다. 연구자들은 수백 또는 수천 개의 생물학적 변수를 측정한 다음, 나이, 노화 관련 질환, 사망률 또는 특정 생리학적 상태와 빈번히 연관되는 특징을 인식하도록 알고리즘을 훈련한다.

이러한 특징에는 다음이 포함될 수 있다.

• 후성유전학적 나이 시계의 경우 DNA 메틸화;
• 단백질체 노화 시계의 경우 혈장 단백질;
• 대사, 염증 또는 면역 관련 측정치;
• 질병 또는 사망 위험과 관련된 임상 변수.

노화 시계 수치가 낮아졌다는 것은 일련의 바이오마커가 통계적으로 더 젊은 집단의 바이오마커와 유사해졌거나, 사용된 모델에 따라 위험도가 더 낮은 집단과 유사해졌다는 의미다.

이는 정의상 모든 조직이 젊어졌거나, 신체 능력이 향상되었거나, 질병이 지속적으로 호전되었거나, 수명이 늘어났다는 의미는 아니다.

바로 이 점이 **Ramez Naam(@ramez)**이 Owen Lewis의 스레드에서 제기한 반론이다.

"노화 시계는 생물학적 나이가 아니다. 이것이 실제로 수명을 연장하거나, 이러한 주장에 상응하는 수준으로 전반적인 건강 또는 체력을 향상한다는 의미에서 사람을 더 젊게 만든다는 강력한 증거는 없다." @ramez

이 답변은 노화 시계 수치의 감소 자체가 거짓이라고 단정하는 것은 아니다. 주로 그 결과로부터 무엇을 추론할 수 있는지에 이의를 제기한다. “모델의 점수가 낮아졌다”와 “신체가 젊어졌다” 사이에는 아직 입증해야 할 인과관계의 사슬이 존재한다.

Owen Lewis는 이 반론에 답하지 않았다. 그러나 이 반론은 바로 이 주장의 핵심, 즉 바이오마커와 구체적인 인간 건강상의 이점 사이의 관계를 겨냥한다.

여섯 개의 시계는 맞다. 하지만 여섯 개의 독립적인 증거인 것은 아니다.

Derya Unutmaz가 사용한 “서로 독립적인 여섯 개 그룹이 개발한 여섯 개의 서로 다른 노화 시계”라는 표현은 특히 강력하게 검증되었다는 인상을 준다. 실제로 이 도구들은 Harvard, Oxford, Peking University, Insilico Medicine 등과 연계된 서로 다른 연구진이 개발했다.

하지만 도구를 만든 연구진이 서로 독립적이라고 해서 여섯 가지 측정치가 서로 통계적으로 독립적이라는 의미는 아니다.

Derya Unutmaz의 원래 게시물 아래에서 **Boris Power(@BorisMPower)**는 이러한 방법론적 비판을 다음과 같이 요약했다.

"하지만 이 여섯 개의 시계는 상관관계가 매우 높으며, LTBP2라는 단백질 하나가 예측에 가장 큰 영향을 미치는 것으로 보인다. 건강한 사람들에게서 효과가 지속되는 것을 입증할 수 있다면, 우리가 올바른 방향으로 나아가고 있다는 훨씬 더 강력한 지표가 될 것이라고 생각한다." @BorisMPower

Derya Unutmaz의 답변은 짧았다.

"맞다. 하지만 어디에서든 시작해야 한다. Astra가 이를 가속하는 데 도움이 될 것이다!" @DeryaTR_

두 입장이 실제로 양립할 수 없는 것은 아니다. 그렇다. 어디에서든 시작해야 한다. 하지만 Boris Power의 주장은 여섯 개의 노화 시계가 같은 방향으로 움직였다고 해서 이를 회춘에 대한 여섯 번의 독립적인 재현으로 제시해서는 안 되는 이유를 설명한다.

LTBP2 사례: 집단적 신호인가, 지배적인 단백질인가?

latent transforming growth factor beta binding protein 2를 뜻하는 LTBP2는 논의의 핵심으로 떠올랐다. Boris Power가 제기한 비판에 따르면, 이 단백질은 일부 예측에서 매우 큰 비중을 차지할 수 있다.

이것이 왜 중요한가?

여러 노화 시계가 동일한 생물학적 경로와 관련된 단백질을 직간접적으로 사용한다면, 동일한 변화에 함께 반응할 수 있다. 이 경우 이는 서로 분리된 여섯 개의 확인 결과가 아니라, 동일한 생물학적 변화를 유사한 방식으로 여섯 번 측정한 결과다.

그렇다고 이 결과가 쓸모없어지는 것은 아니다. 오히려 섬유화 질환에서는 LTBP2의 큰 변화가 생물학적으로 의미 있을 수 있다. 다만 다음 두 가지 가설을 구분해야 한다.

1. rentosertib은 IPF와 관련된 병리학적 기전을 개선하고, 그 결과 단백체 신호를 정상화한다.
2. rentosertib은 폐섬유증이 없는 사람을 포함해 전반적인 노화 기전을 늦추거나 역전한다.

12주간의 임상시험만으로는 아직 이 두 가지 해석 중 어느 것이 맞는지 판단할 수 없다.

근거를 강화하려면 연구진은 분석에서 LTBP2를 제외해도 신호가 유지되고, 각 노화 시계가 고유한 효과를 보이며, 다른 코호트에서도 결과가 재현된다는 점을 입증해야 한다.

핵심적인 편향: 참가자들은 특발성 폐섬유증 환자였다

연구 대상자는 장수를 최적화하려는 건강한 성인들이 아니었다. 이들은 폐 조직에 비정상적인 흉터가 형성되는 진행성 폐질환인 특발성 폐섬유증 환자들이었다.

이 점은 결과의 해석을 근본적으로 바꾼다.

IPF는 염증, 세포 신호전달, 대사, 면역, 순환 단백질을 변화시킬 수 있다. 그런데 이러한 변수들은 바로 단백체 또는 후성유전학적 노화 시계에 반영될 수 있는 유형의 변수들이다. 따라서 중증 질환으로 인해 일부 모델에서는 환자가 생물학적으로 더 나이 들어 보일 수 있다.

**Joel Sercel, PhD(@JoelSercel)**는 바로 이 점을 강조한다.

"아니요.... 후성유전학적 나이는 노화와 같은 것이 아닙니다. 이 약물이 치료하는 질환은 후성유전학적 나이를 가속하므로, 이 피험자들은 치료 전에 후성유전학적 시계상 실제 연령보다 더 나이 들어 보였을 것입니다. 이 약물은 폐 질환을 개선하므로, 엉터리 후성유전학적 시계가 나타내는 노화와 실제 나이 사이의 불일치를 바로잡았을 것입니다. 이는 잡음에 불과합니다." @JoelSercel

Owen Lewis는 그에게 다음과 같이 답했다.

"결국 후성유전학적 노화 이론을 어떻게 보느냐에 달린 것 같습니다. 개인적으로는 그것이 더 큰 퍼즐의 한 조각이지, 유일한 원인은 아닐 가능성이 크다고 생각합니다." @is_OwenLewis

이 답변은 유용한 이론적 불확실성을 인정한다. 후성유전학적·단백질체학적 시그니처는 노화의 중요한 한 요소일 수 있지만, 그것이 유일한 원인은 아닐 수 있다. 그러나 이 답변은 Joel Sercel이 제기한 집단 편향 문제에는 답하지 않는다.

어떤 시계의 수치를 높이는 질환을 치료하면 그 시계의 수치가 다시 낮아질 수 있지만, 그렇다고 유기체 전체가 젊어졌다는 사실이 입증되는 것은 아니다.

그렇기 때문에 IPF 환자를 대상으로 한 연구만으로는 건강한 고령자에 대한 효과를 약속할 수 없다. Derya Unutmaz는 한 독자에게 이 결과가 “IPF가 없는 고령자에게도 적용될 것”이라고 생각한다고 답했다. 이는 작업 가설이지, 확립된 임상 결과가 아니다.

추정 생물학적 나이, 건강수명, 수명: 세 가지 근거 수준

이 논쟁에서는 서로 매우 다른 세 가지 결과 사이에서 의미가 슬쩍 바뀌는 경우가 많다.

1. 바이오마커로 추정한 생물학적 나이
   여기서 측정된 것은 이 수준이다. 시계는 단백질, 후성유전학적 마커 또는 기타 변수를 바탕으로 점수를 산출한다.

2. 건강수명, 즉 건강하게 사는 기간
   이는 호흡 능력, 이동성, 근력, 인지 기능, 자립성, 증상, 입원, 삶의 질, 질병 발생률과 같은 기능적 평가변수로 측정한다.

3. 실제 수명
   이를 입증하려면 사망률에 대한 효과가 확인되어야 하며, 그렇지 않다면 생존을 강하게 예측하는 임상 평가변수를 활용해 매우 장기간 추적해야 한다.

Owen Lewis의 스레드는 첫 번째 수준에서 세 번째 수준으로 빠르게 넘어간다. 그러나 그의 토론 공간에서 가장 타당한 의견은 임상 평가변수가 나올 때까지 기다리자고 한 다음 댓글일지도 모른다.

"실제로 수명이나 건강수명을 연장하면 그때 깨워주세요." @Klosaro

Owen Lewis는 다음과 같이 답했다.

"바라건대 이는 바로 그 방향으로 나아가는 큰 진전일 것입니다." @is_OwenLewis

중요한 단어는 “바라건대”이다. 이 말은 현재의 실제 지식 수준을 상당히 잘 요약한다. 이 결과는 더 나은 건강으로 이어질 수 있는 초기 신호일 수 있지만, 아직 건강수명의 개선을 입증하지는 못했으며, 수명 연장은 더더욱 입증하지 못했다.

3상 시험으로 결론 내릴 수 있는 것과 없는 것

Rentosertib은 Alex Zhavoronkov가 설립했으며 신약 발굴에 AI를 활용하는 것으로 알려진 Insilico Medicine이 개발한 TNIK 억제제다. 이 후보물질은 실제로 IPF를 대상으로 3상에 진입했으며, 따라서 진지하게 지켜볼 만한 프로그램이다.

언급된 3상 시험은 중국 내 47개 기관에서 약 320명의 환자를 대상으로 52주간 추적한다. 1차 평가변수는 폐 기능 측정치인 강제폐활량, 즉 FVC의 감소다. 이는 Rentosertib의 해당 의학적 적응증에서 정확히 중요한 유형의 평가변수다.

그러나 3상 시험에 들어갔다고 해서 이 약물이 자동으로 승인되거나 이용 가능하며 검증된 항노화 치료제가 되는 것은 아니다.

이는 무엇보다 이 프로그램이 특발성 폐섬유증에 대한 효능과 안전성을 시험할 만큼 충분히 진전되었음을 뜻한다. 노화 시계는 여전히 탐색적 결과일 뿐, 임상적 유익성의 1차 평가변수가 아니다.

여러 질문이 여전히 남아 있다.

• 노화 시계 분석은 시험 전에 미리 정의되었는가, 아니면 시험 후 사후 탐색적으로 수행되었는가?
• 점수 변화는 FVC 개선, 증상 감소 또는 삶의 질 향상과 관련이 있는가?
• 치료 중단 후에도 효과가 지속되는가?
• 수개월 또는 수년간 추적한 후에도 이 신호가 유지되는가?
• IPF가 없는 고령자 코호트에서는 어떤 결과가 나타나는가?
• LTBP2를 제외하거나 각각의 시계를 별도로 분석해도 결과가 여전히 견고한가?

AI 주도 생물학의 가능성을 잘 보여준 한 주

이 논쟁은 생의학 AI에 대한 기대에 매우 유리한 일련의 사건이 이어지는 가운데 벌어졌다. 같은 주에 DeepMind는 약 90억 개의 인간 유전 변이가 미칠 것으로 예측되는 분자적 영향을 매핑하기 위한 AlphaGenome Atlas를 공개했다. 생쥐 연구 결과에서도 세마글루타이드가 수명 중앙값을 742일에서 834일로 연장하는 것과 관련이 있는 것으로 나타났으며, 인지 및 대사 측면의 개선도 보고되었다.

동시에 의료 모델도 계속 발전하고 있으며, OpenEvidence의 Darwin과 GPT-6 Astra를 둘러싼 발표가 이어지고 있다. 이러한 신호는 과학 도구의 발전이 실질적으로 가속화되고 있음을 보여준다.

그러나 도구의 발전이 가속화된다고 해서 근거의 위계를 무시해도 되는 것은 아니다. 유망한 단백질체 예측, 동물에서 나타난 효과, 인간에게서 확인된 지속적인 임상적 이점은 서로 동일시할 수 없다.

핵심 요점

rentosertib 생물학적 연령 신호는 주목할 만하다. 특히 Insilico Medicine의 프로그램에서 개발되어 현재 임상 3상에 진입한 약물과 관련해, IPF 환자에서 12주 후 여러 단백질체 시계가 같은 방향으로 변화했다는 점은 흥미로운 데이터다.

하지만 @ramez, @JoelSercel, @BorisMPower의 과학적 요지는 타당하다. 현재까지의 자료는 rentosertib이 인간의 전반적인 노화를 역전시키거나 **건강수명(healthspan)**을 늘리거나 수명을 연장한다는 사실을 입증하지 못한다.

시계 점수에 초점을 맞춘 Derya Unutmaz의 표현도 이미 상당히 과감하다. Owen Lewis가 사용한 « reverses »와 « Humans »라는 표현은 바이오마커와 임상적 이점 사이에 반드시 유지되어야 할 방법론적 거리를 없애 버린다.

따라서 과학적으로 정확한 제목은 « 인간이 4년 젊어졌다 »가 아니다. 오히려 다음과 같아야 한다. 한 항섬유화제가 IPF 환자에서 생물학적 연령에 대한 여러 단백질체 기반 추정치를 변화시켰다. 바이럴 효과는 덜하겠지만 훨씬 더 정확하다.

다음으로 필요한 단계는 단순히 시계 점수를 재현하는 데 그쳐서는 안 된다. 장기간에 걸쳐 다양한 집단에서, 이상적으로는 IPF가 없는 사람들에게서도 이 생물학적 신호가 기능 개선, 이환율 감소, 생존율 향상과 연관된다는 점을 입증해야 한다.