KI-legemiddelet Rentosertib: En mirakelkur for å bli «4 år» yngre?

Derya Unutmaz hevder at rentosertib, en legemiddelkandidat mot idiopatisk lungefibrose, førte til lavere skårer på seks biologiske klokker utviklet av ulike forskergrupper. Også hans formulering er svært entusiastisk, men den holder seg til klokkene og til deltakere hvis biologiske målinger fremstår som yngre. Owen Lewis omformer dette resultatet til en mer kategorisk påstand: Et legemiddel «reverserer» biologisk alder hos mennesker.

Det avgjørende poenget er følgende: At en klokke viser en nedgang, betyr ikke automatisk at en person blir yngre i klinisk forstand.

Hva kildeinnlegget faktisk hevder

I innlegget sitt skriver @DeryaTR_:

"Six different aging clocks, developed by six independent groups, all showed reversal after just 12 weeks of treatment" @DeryaTR_

Dataene stammer fra en fase 2a-studie utført på rundt 42 til 43 pasienter med IPF, fra engelsk idiopathic pulmonary fibrosis. Figuren som Owen Lewis videreformidler, beskriver fire grupper: 30 mg én gang daglig med 11 deltakere, 30 mg to ganger daglig med 11 deltakere, 60 mg én gang daglig med 9 deltakere og en placebogruppe med 11 deltakere. Det ble tatt prøver ved studiestart og deretter i uke 2, 4 og 12.

Illustrasjonen er viktig fordi den minner om at resultatet kommer fra en kortvarig studie, utført på pasienter med en bestemt sykdom og med gjentatte proteomiske analyser. Den beskriver ikke en studie som er utformet for å påvise en effekt på levetiden.

De seks verktøyene som nevnes, er proteomiske klokker, blant annet ProtAge, to versjoner av OrganAge, PAC, ipfP3GPT og PAOPAC. De benytter profiler av proteiner i blodet for å beregne alder, risiko eller en fysiologisk tilstand forbundet med aldring.

Det tydeligste signalet skal ha oppstått rundt uke 4, særlig ved doseringen 30 mg to ganger daglig. Ifølge analysene som Insilico Medicine har formidlet, antyder de kronologiske klokkene en nedgang på omtrent 2,7 til 3,5 år, ofte offentlig avrundet til 3 til 4 år, med et høyere resultat for én spesifikk klokke.

Dette er et potensielt interessant resultat. Tolkningen må likevel stå i forhold til det som faktisk ble målt.

En aldringsklokke måler ikke alder i bokstavelig forstand

En aldringsklokke er verken en biologisk klokke eller en teller for hvor mange år en person har levd. Det er en statistisk modell.

Prinsippet er enkelt, selv om den underliggende biologien ikke er det. Forskerne måler hundrevis eller tusenvis av biologiske variabler og trener deretter en algoritme til å gjenkjenne signaturer som ofte forbindes med alder, aldersrelaterte sykdommer, dødelighet eller bestemte fysiologiske tilstander.

Disse signaturene kan omfatte:

• DNA-metylering, når det gjelder klokker for epigenetisk alder;
• plasmaproteiner, når det gjelder proteomiske klokker;
• metabolske, inflammatoriske eller immunologiske målinger;
• kliniske variabler knyttet til risiko for sykdom eller dødelighet.

Når en klokkeverdi synker, betyr det at et sett med biomarkører ligner mer på det man finner i en statistisk yngre befolkning, eller i en befolkning med lavere risiko, avhengig av modellen som brukes.

Det betyr ikke per definisjon at alt vev har blitt yngre, at den fysiske yteevnen har blitt bedre, at sykdommer går varig tilbake, eller at levetiden øker.

Dette er nettopp innvendingen Ramez Naam (@ramez) kom med i tråden til Owen Lewis:

"Aldringsklokker er ikke biologisk alder. Det finnes ingen sterke bevis for at dette faktisk gjør mennesker yngre i den forstand at det forlenger levetiden eller forbedrer den generelle helsen eller fysiske formen i et omfang som står i forhold til disse påstandene." @ramez

Dette svaret innebærer ikke nødvendigvis at reduksjonen i klokkeverdien er feil. Det bestrider først og fremst hvilke konklusjoner man kan trekke av den. Mellom «modellens skår har sunket» og «organismen har blitt yngre» finnes det en årsakskjede som fortsatt må dokumenteres.

Owen Lewis svarte ikke på denne innvendingen. Likevel treffer den selve kjernen i løftet: forholdet mellom en biomarkør og en konkret fordel for mennesker.

Seks klokker, ja. Seks uavhengige bevis, ikke nødvendigvis.

Derya Unutmaz’ formulering «seks forskjellige aldringsklokker, utviklet av seks uavhengige grupper» gir inntrykk av en særlig robust validering. Verktøyene ble faktisk utviklet av ulike grupper, blant annet med tilknytning til Harvard, Oxford, Peking University og Insilico Medicine.

At teamene som utvikler verktøyene er uavhengige, betyr imidlertid ikke at de seks målingene er statistisk uavhengige av hverandre.

Under det opprinnelige innlegget til Derya Unutmaz oppsummerer Boris Power (@BorisMPower) denne metodologiske kritikken:

"Men disse seks klokkene er sterkt korrelerte, og det ser ut til at ett protein påvirker prediksjonen mest: LTBP2. Jeg tror at dersom vi kan påvise en varig forbedring hos friske mennesker, vil det være en mye sterkere indikator på at vi er på rett vei" @BorisMPower

Derya Unutmaz’ svar er kort:

"Ja, men vi må begynne et sted. Astra vil bidra til å få fortgang i dette!" @DeryaTR_

De to standpunktene er egentlig ikke uforenlige. Ja, man må begynne et sted. Men Boris Powers argument forklarer hvorfor seks klokker som beveger seg i samme retning, ikke bør fremstilles som seks uavhengige replikasjoner av en foryngelse.

LTBP2: felles signal eller dominerende protein?

Navnet LTBP2, som står for latent transforming growth factor beta binding protein 2, har fått en sentral plass i diskusjonen. Ifølge kritikken Boris Power videreformidlet, kan dette proteinet ha svært stor innvirkning på enkelte prediksjoner.

Hvorfor er dette viktig?

Hvis flere klokker direkte eller indirekte bruker proteiner knyttet til de samme biologiske signalveiene, kan de reagere samtidig på den samme endringen. Da gir de ikke seks separate bekreftelser, men seks nært beslektede avlesninger av den samme biologiske endringen.

Dette gjør ikke resultatet ubrukelig. Tvert imot kan en kraftig modulering av LTBP2 være biologisk relevant ved en fibrotisk sykdom. Det er imidlertid nødvendig å skille mellom to hypoteser:

1. Rentosertib forbedrer patologiske mekanismer knyttet til IPF, noe som normaliserer et proteomisk signal.
2. Rentosertib bremser eller reverserer generelle aldringsmekanismer, også hos personer uten lungefibrose.

Studien på 12 uker gjør det ennå ikke mulig å avgjøre hvilken av disse to tolkningene som er riktig.

For å styrke dokumentasjonen må forskerne vise at signalet vedvarer når LTBP2 tas ut av analysene, at hver klokke fortsatt viser en selvstendig effekt, og at resultatene kan reproduseres i andre kohorter.

Den sentrale skjevheten: Deltakerne hadde idiopatisk lungefibrose

Studiepopulasjonen besto ikke av friske voksne som ønsket å optimalisere livslengden. Deltakerne var pasienter med idiopatisk lungefibrose, en progressiv lungesykdom som kjennetegnes av unormal arrdannelse i lungevevet.

Dette endrer tolkningen av resultatet betydelig.

IPF kan påvirke inflammasjon, cellesignalering, stoffskifte, immunitet og sirkulerende proteiner. Dette er nettopp den typen variabler som kan inngå i proteomiske eller epigenetiske klokker. En alvorlig sykdom kan derfor få en pasient til å fremstå som biologisk eldre i enkelte modeller.

Dette påpekes av Joel Sercel, PhD (@JoelSercel):

«Nei ... Epigenetisk alder er IKKE det samme som aldring, og sykdommen dette legemidlet behandler, akselererer den epigenetiske alderen. Disse forsøkspersonene ville derfor fremstå som eldre enn sin kronologiske alder på epigenetiske klokker før behandlingen. Legemidlet hjelper mot lungesykdommen og vil dermed korrigere avviket mellom den tvilsomme aldringen målt med epigenetiske klokker og den faktiske alderen. Dette er støy.» @JoelSercel

Owen Lewis svarte ham:

«Det avhenger vel av hva man mener om den epigenetiske teorien om aldring. Personlig tror jeg den er én brikke i et større puslespill, og sannsynligvis ikke den eneste årsaken.» @is_OwenLewis

Dette svaret erkjenner en nyttig teoretisk usikkerhet: Epigenetiske og proteomiske signaturer kan være en viktig del av aldringen uten å være den eneste årsaken til den. Det tar imidlertid ikke opp populasjonsskjevheten Joel Sercel påpekte.

Behandling av en sykdom som får en klokke til å vise høyere alder, kan få klokken til å vise lavere alder igjen, uten at det beviser at hele organismen har blitt yngre.

Derfor kan en studie utført på pasienter med IPF ikke alene rettferdiggjøre løfter til friske eldre. Derya Unutmaz svarer en leser at han tror resultatet «bør kunne overføres til eldre mennesker uten IPF». Dette er en arbeidshypotese, ikke et etablert klinisk resultat.

Estimert biologisk alder, helselevetid og levetid: tre evidensnivåer

Debatten preges ofte av en glidning mellom tre svært forskjellige utfall.

1. En biologisk alder estimert ved hjelp av biomarkører
   Det er dette nivået som måles her. En klokke beregner en skår basert på proteiner, epigenetiske markører eller andre variabler.

2. Helselevetid, eller antall leveår med god helse
   Den måles ved hjelp av funksjonelle endepunkter: lungekapasitet, mobilitet, styrke, kognisjon, selvstendighet, symptomer, sykehusinnleggelser, livskvalitet og sykdomsforekomst.

3. Faktisk levetid
   Dette forutsetter en dokumentert effekt på dødeligheten eller, i mangel av dette, svært lang oppfølging med kliniske endepunkter som i høy grad predikerer overlevelse.

Owen Lewis’ tråd beveger seg raskt fra det første nivået til det tredje. Likevel er kanskje den mest treffende kommentaren i diskusjonen hans den som ber om at man venter på kliniske endepunkter:

«Vekk meg når det faktisk forlenger livet eller helselevetiden.» @Klosaro

Owen Lewis svarer:

«Forhåpentligvis er dette et stort skritt nettopp i den retningen.» @is_OwenLewis

Det viktige ordet er «forhåpentligvis». Det oppsummerer ganske godt kunnskapsstatusen. Resultatet kan være et tidlig signal om bedre helse, men det beviser ennå ikke en forbedring av helselevetiden, og langt mindre et forlenget liv.

Hva fase 3 gjør det mulig, og ikke mulig, å konkludere med

Rentosertib er en TNIK-hemmer utviklet av Insilico Medicine, selskapet som ble grunnlagt av Alex Zhavoronkov, og som er kjent for sin bruk av KI i legemiddelutvikling. Kandidaten har faktisk gått inn i fase 3 for IPF, noe som gjør dette til et program det er verdt å følge nøye.

Den omtalte fase 3-studien omfatter rundt 320 pasienter ved 47 sentre i Kina, med en oppfølgingstid på 52 uker. Det primære endepunktet er reduksjonen i forsert vitalkapasitet, eller FVC, et mål på lungefunksjon. Dette er nettopp den typen endepunkt som er relevant for rentosertibs medisinske indikasjon.

Men en fase 3-studie gjør ikke automatisk legemidlet til en godkjent, tilgjengelig eller validert anti-aldringsbehandling.

Den viser først og fremst at programmet er kommet langt nok til at effekt og sikkerhet mot idiopatisk lungefibrose kan testes. Aldringsklokkene er fortsatt et eksplorativt utfall, ikke det primære endepunktet for klinisk nytte.

Flere spørsmål står fortsatt ubesvart:

• Var analysene av klokkene forhåndsdefinert før studien, eller ble de utforsket i etterkant?
• Er endringene i skår forbundet med bedre FVC, færre symptomer eller bedre livskvalitet?
• Vedvarer effekten etter at behandlingen avsluttes?
• Er signalet fortsatt til stede etter flere måneders eller års oppfølging?
• Hva skjer i en kohort av eldre uten IPF?
• Forblir resultatene robuste uten LTBP2, eller når klokkene analyseres separat?

En talende uke for KI-drevet biologi

Debatten kommer i en periode som er svært gunstig for løftene knyttet til biomedisinsk KI. Samme uke presenterte DeepMind AlphaGenome Atlas, som skal kartlegge den predikerte molekylære effekten av rundt 9 milliarder menneskelige genetiske varianter. Resultater fra mus har også knyttet semaglutid til en økning i median levetid fra 742 til 834 dager, med rapporterte kognitive og metabolske forbedringer.

Samtidig fortsetter de medisinske modellene å gjøre fremskritt, med kunngjøringer om OpenEvidences Darwin og GPT-6 Astra. Disse signalene tyder på en reell akselerasjon innen vitenskapelige verktøy.

Men raskere utvikling av verktøy fritar oss ikke fra å respektere evidenshierarkiet. En lovende proteomisk prediksjon, en effekt hos dyr og en varig klinisk nytte hos mennesker er ikke utskiftbare.

Dette bør du vite

Signalet om rentosertib og biologisk alder fortjener oppmerksomhet: At flere proteomiske klokker beveger seg i samme retning etter 12 uker hos pasienter med IPF, er et interessant funn, særlig for et legemiddel som stammer fra Insilico Medicine-programmet og nå er i fase 3.

Men @ramez, @JoelSercel og @BorisMPower har rett i det vitenskapelige hovedpoenget. Dokumentasjonen viser ikke at rentosertib reverserer den generelle aldringen hos mennesker, øker healthspan eller forlenger livet.

Derya Unutmaz’ formulering, som fokuserer på skårer fra biologiske klokker, er allerede ambisiøs. Owen Lewis’ formulering, med «reverses» og «Humans», fjerner en avgjørende metodologisk avstand mellom en biomarkør og en klinisk nytte.

Den vitenskapelig korrekte overskriften er derfor ikke «mennesker har blitt fire år yngre». Den burde snarere være: Et antifibrotisk legemiddel har endret flere proteomiske estimater av biologisk alder hos pasienter med IPF. Det er mindre viralt, men langt mer presist.

Det neste nyttige steget vil ikke bare være å reprodusere en skår fra en biologisk klokke. Over tid, i ulike befolkningsgrupper og helst også hos personer uten IPF, må det påvises en sammenheng mellom dette biologiske signalet, bedre funksjon, lavere sykelighet og økt overlevelse.